Синдром Жильбера

Болезнь Жильбера, также известная как конституциональная гипербилирубинемия или семейная негемолитическая желтуха, характеризуется умеренным возрастанием концентрации неконъюгированного билирубина в плазме крови и проявляется в виде периодических эпизодов желтушности кожных покровов. Данный синдром является наиболее часто встречающейся наследственной формой гепатоза, связанного с нарушением обмена пигментов. В большинстве случаев, клинические признаки болезни Жильбера становятся заметными в возрасте от 12 до 30 лет. Появление симптомов у детей до наступления половой зрелости или в период пубертата объясняется угнетающим воздействием половых гормонов на процессы переработки билирубина. Распространенность этого синдрома выше среди лиц мужского пола. В европейской популяции частота встречаемости синдрома варьируется от 2 до 5%. Несмотря на то, что синдром Жильбера не вызывает фиброз печени и не нарушает ее функции, он увеличивает риск развития желчнокаменной болезни.

Причины развития синдрома Жильбера

Билирубин, желчный пигмент, образующийся при разрушении гемоглобина в эритроцитах, в сыворотке крови представлен двумя основными фракциями: прямой (связанный, конъюгированный) и непрямой (свободный) билирубин. Непрямой билирубин обладает токсическим воздействием на клетки, особенно чувствительны к нему клетки головного мозга. В печеночных клетках непрямой билирубин подвергается нейтрализации путем связывания с глюкуроновой кислотой (конъюгации), после чего поступает в желчные протоки и в форме промежуточных продуктов выводится из организма через кишечник, а также в небольших количествах с мочой.

Нарушение метаболизма билирубина при синдроме Жильбера обусловлено мутацией в гене, отвечающем за синтез микросомального фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Недостаточность и частичное снижение активности этого фермента (до 30% от нормального уровня) приводят к тому, что гепатоциты не могут адекватно усваивать и выводить необходимое количество непрямого билирубина. Кроме того, отмечается ухудшение процессов транспортировки и захвата непрямого билирубина клетками печени. Как следствие, при синдроме Жильбера наблюдается повышение уровня неконъюгированного билирубина в сыворотке крови, что приводит к его накоплению в тканях и их окрашиванию в желтый цвет.

Синдром Жильбера является заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования, при котором для развития патологии достаточно, чтобы ребенок унаследовал мутантный ген от одного из родителей. Клинические проявления синдрома Жильбера могут быть вызваны длительным голоданием, обезвоживанием, интенсивными физическими и психоэмоциональными нагрузками, менструальным циклом (у женщин), инфекционными заболеваниями (такими как вирусный гепатит, грипп, ОРВИ, кишечные инфекции), хирургическими вмешательствами, а также употреблением алкоголя и определенных лекарственных средств: гормональных препаратов (глюкокортикоидов, андрогенов, этинилэстрадиола), антибиотиков (стрептомицина, рифампицина, ампициллина), салицилата натрия, парацетамола и кофеина.

Проявления синдрома Жильбера

Выделяют две формы синдрома Жильбера: так называемую «врожденную», которая развивается без предшествующего инфекционного поражения печени (в большинстве случаев), и ту, что проявляется после перенесенного острого гепатита, вызванного вирусом. Важно отметить, что повышение уровня билирубина после гепатита может быть связано не только с наличием синдрома Жильбера, но и с переходом инфекции в хроническую стадию.

Симптомы синдрома Жильбера, как правило, становятся заметными у детей старше 12 лет, при этом заболевание характеризуется волнообразным течением. Типичным признаком является перемежающаяся желтуха различной степени выраженности – от легкой желтизны склер до выраженного пожелтения кожи и слизистых оболочек. Желтушность может быть как распространенной, так и локализованной, например, в области носогубного треугольника, на коже стоп, ладоней или в подмышечных впадинах. Эпизоды желтухи при синдроме Жильбера возникают внезапно, усиливаются под воздействием провоцирующих факторов и проходят самостоятельно. У новорожденных детей проявления синдрома Жильбера могут напоминать физиологическую желтуху. В некоторых случаях могут появляться единичные или множественные ксантелазмы век.

У большинства пациентов с синдромом Жильбера отмечаются жалобы на чувство тяжести в правом подреберье, дискомфорт в животе. Возможны астеновегетативные проявления, такие как повышенная утомляемость, склонность к подавленному настроению, нарушения сна, потливость; а также диспепсические расстройства (снижение аппетита, тошнота, отрыжка, вздутие живота, нарушения стула). Примерно в 20% случаев наблюдается незначительное увеличение печени, в 10% – селезенки. Также могут возникать холецистит, нарушения функции желчного пузыря и сфинктера Одди, повышается вероятность развития желчнокаменной болезни.

Приблизительно у трети пациентов с синдромом Жильбера какие-либо жалобы отсутствуют. В связи с незначительной выраженностью и непостоянством симптомов, заболевание может оставаться недиагностированным в течение длительного времени. Синдром Жильбера может сочетаться с дисплазией соединительной ткани, что часто встречается при синдромах Марфана и Элерса-Данлоса.

Диагностика синдрома Жильбера

Диагностика синдрома Жильбера основывается на анализе клинической картины, данных семейного анамнеза, результатах лабораторных исследований (общего и биохимического анализа крови и мочи, ПЦР-диагностики), функциональных проб (пробы с голоданием, с фенобарбиталом, с никотиновой кислотой), а также ультразвукового исследования органов брюшной полости.

При сборе анамнеза учитываются пол пациента, возраст начала проявления симптомов, наличие эпизодов желтухи у близких родственников, наличие хронических заболеваний, способных вызывать желтуху. При пальпации печень обычно безболезненна, имеет мягкую консистенцию, может отмечаться небольшое увеличение ее размеров.

Уровень общего билирубина при синдроме Жильбера повышен за счет непрямой фракции и находится в пределах от 34,2 до 85,5 мкмоль/л (чаще всего не превышает 51,3 мкмоль/л). Другие показатели функции печени (общий белок и его фракции, АСТ, АЛТ, холестерин) обычно не изменяются. Подтверждением диагноза является снижение уровня билирубина на фоне приема фенобарбитала и его повышение (на 50-100%) после голодания или низкокалорийной диеты, а также после внутривенного введения никотиновой кислоты. ПЦР-анализ позволяет выявить полиморфизм гена, отвечающего за кодирование фермента УДФГТ.

Для уточнения диагноза также проводятся УЗИ органов брюшной полости, УЗИ печени и желчного пузыря, дуоденальное зондирование, тонкослойная хроматография. Биопсия печени выполняется только при наличии показаний для исключения хронического гепатита или цирроза печени. При синдроме Жильбера в биоптатах печени каких-либо патологических изменений не обнаруживается.

Дифференциальную диагностику синдрома Жильбера проводят с хроническими вирусными гепатитами и постгепатитной персистирующей гипербилирубинемией, гемолитической анемией, синдромом Криглера-Найяра II типа, синдромами Дабина-Джонсона и Ротора, первичной шунтовой гипербилирубинемией, врожденными циррозами печени и атрезией желчных протоков.

Терапия при синдроме Жильбера

Как правило, специфическое лечение для детей и взрослых с синдромом Жильбера не требуется. Важнейшую роль играет организация правильного питания, режима работы и отдыха. При данном синдроме не рекомендуются интенсивные занятия спортом, пребывание на солнце, употребление спиртных напитков, голодание, недостаточное потребление жидкости, а также использование лекарств, оказывающих токсическое воздействие на печень. Показана диета с ограничением продуктов, богатых насыщенными жирами (жирные сорта мяса, жареные и пряные блюда), а также консервированных продуктов.

В период обострения симптомов синдрома Жильбера назначается диетический стол № 5 и препараты, стимулирующие микросомальные ферменты печени – фенобарбитал и зиксорин (курсами по 1-2 недели с интервалами 2-4 недели), которые способствуют уменьшению концентрации билирубина в крови. Для ускорения выведения билирубина из организма применяют активированный уголь, связывающий билирубин в кишечнике, и фототерапию, ускоряющую распад билирубина в тканях.

В целях предотвращения холецистита и желчнокаменной болезни при синдроме Жильбера рекомендуется использовать желчегонные травы, гепатопротекторные средства (урсосан, урсофальк), эссенциале, лив-52, холеретики (холагол, аллохол, холосас) и витамины группы B.

Прогноз и профилактические меры при синдроме Жильбера

Прогноз при данной патологии в любом возрасте благоприятный. Повышенный уровень билирубина у пациентов с синдромом Жильбера сохраняется на протяжении всей жизни, но имеет доброкачественный характер, не вызывает прогрессирующих изменений в печени и не влияет на продолжительность жизни. Семейным парам с данной патологией в анамнезе перед планированием беременности необходимо получить консультацию врача-генетика для оценки риска развития синдрома Жильбера у потомства. Наличие синдрома Жильбера у детей не является противопоказанием для проведения профилактической вакцинации.